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建安二十五年（220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。
同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。
十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”
，史称曹魏。
延康二年（221年）四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。
同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并将降将于禁等送回北方。
十一月，曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事。
同年，刘备兴兵问罪，讨伐孙权。
孙权果断任命陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀军。
稳固了东吴统治下的荆州疆土。
受封吴王
黄武元年（222年），曹丕发觉孙权并非真心归附，便命曹休、张辽、臧霸出兵洞口，曹仁出兵濡须坞，曹真、夏侯尚、张、徐晃率军围攻南郡，三路伐吴，其中两路各有胜败，魏军整体局面占优，然因吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，魏军战果不如预期，只得于次年全面引退。
同年十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国重新通好。
但孙权与曹丕之间仍有使节往来，至次年正式断绝关系。
黄武二年（223年）四月，刘备病逝。
之前，戏口守将晋宗杀死将军王直，率部下投降曹魏，被任命为蕲春太守，屡次侵犯吴国边境。
六月，孙权命将军贺齐等袭取蕲春，活捉晋宗。
同年十一月，蜀汉派中郎将邓芝来访。
次年夏，孙权派辅义中郎将张温访问蜀汉。
黄武四年（225年）冬十二月，鄱阳人彭绮率军反叛，攻陷周围数县，拥众数万。
同年，曹丕率军至广陵，孙权严设固守。
此时大寒，河面结冻，曹丕撤归。
黄武五年（226年）七月，孙权听闻曹丕病逝，乘机攻江夏，不克而还。
同年，交趾太守士燮去世，孙权分交州（治今越南北宁）置广州，分交趾（今越南河内东）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美丽）三郡为交州，以戴良为刺史；以苍梧（今广西梧州）、南海（今广东广州）、郁林（今广西桂平西）、合浦（今广西合浦东北）为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史，士燮之子士徽起兵，自称交趾太守。
但不久后即被吕岱诱斩。
其后，孙权又将交州、广州合为交州。
黄武六年（227年）正月，吴国诸将平定彭绮叛乱。
黄武七年（228年）八月，“石亭之战”
爆发，孙权命大都督陆逊督率诸将大败曹休。
登基为帝
黄龙元年（229年），孙权于武昌（今湖北鄂城）正式登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立。
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