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孙权得南郡后，任命周瑜为南郡太守。
同年，刘备上表奏封孙权代理车骑将军，兼任徐州牧。
曹操为了防范孙权，强制内迁淮南的民众，结果江淮十余万户百姓受到惊吓，尽皆渡江归附孙权。
隔江对峙
建安十五年（210年），孙权遣步骘为交州刺史，挥师南征。
吴军压境，交州各郡守无不俯首，士燮率领众兄弟奉承节度。
唯有刘表所置苍梧太守吴巨“阴怀异心，外附内违”
，最后被步骘所斩，孙权遂加士燮为左将军。
建安十六年（211年），孙权将治所迁至秣陵。
次年，修筑石头城，改秣陵名为建业。
同年，又修筑濡须坞以防曹操南侵。
建安十八年（213年）正月，曹操攻打濡须坞，孙权与之相持一个多月。
其后，曹操率先北还。
建安十九年（214年）五月，孙权率吕蒙、甘宁征讨皖城，虏获庐江太守朱光，获取人口数万。
自此，孙权控制了江淮南部。
建安二十年（215年），刘备收取益州，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。
盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。
刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。
然曹操于此时拔汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和，允诺把长沙、江夏、桂阳三郡土地予孙氏。
与刘备议和后，孙权再次征讨合肥。
撤军时，孙权在逍遥津以北被曹操麾下大将张辽袭击，赖凌统等拼死保护，方得以离去。
建安二十一年（216年）冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞，又在丹阳煽动费栈等山越起事。
次年，孙权派陆逊平定费栈叛乱。
夺取荆州
建安二十二年（217年）春，孙权与和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。
又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。
建安二十四年（219年），刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。
孙权趁势进讨关羽，命吕蒙为前部，袭取荆州。
吕蒙兵不血刃，得到刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡。
潘璋、朱然也将关羽擒杀。
同年，曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，封南昌侯。
孙权派校尉梁寓向朝廷进贡，又将原先俘虏的朱光等人送归北方，作出示好举动。
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