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崇祯十二年五月，张献忠在谷城再度起义，接着罗汝才等三部也在房县重整义旗，这件事像一声春雷打破了万马齐喑的局面。
在这以后的一年半时间里，张献忠、罗汝才部起义军抗击了明朝廷用于围剿的绝大部分兵力，他们不畏险阻，机智顽强地同明督师阁部杨嗣昌调集的重兵相周旋。
他们用“以走致敌”
的战术不仅粉碎了官军的围剿，更重要的是拖住了官军主力，给包括李自成部在内的其他起义军创造了发展的机会。
这在明末农民战争史上是具有重大意义的。
崇祯十四年春天，李自成趁中原官军薄弱，于正月间一举攻克豫西重镇洛阳，处死崇祯皇帝的亲叔父福王朱常洵；二月，张献忠部攻克湖北襄阳，杀襄王朱翊铭；负责剿抚全局的明朝大学士杨嗣昌自知大祸临头，忧愤而死。
从此明末农民战争进入了**，由战略上的被动局面转入了主动出击。
如果说从崇祯十二年五月到次年年底张献忠在各部起义军中起了主导作用的话，那么从崇祯十四年起这种作用就转到了李自成手里。
李自成在仅仅两年时间里运用三攻开封围城打援的战术，先后在河南境内粉碎了明朝大员傅宗龙、汪乔年、丁启睿、孙传庭组织的几次围剿，歼灭了官军大批有生力量；并且在这期间实现了同罗汝才、革左五营联合作战，初步统一了除张献忠部以外的各支起义军。
崇祯十六年上半年，李自成被推举为奉天倡义营文武大元帅，完成了对罗汝才部和革左五营的改编，在襄阳建立了中央政权。
张献忠部也由安徽西进湖北，在武昌建立了大西政权。
此后，李自成部在崇祯十六年九月于河南郏县、汝州地区歼灭了孙传庭部陕西官军主力，趁势攻破潼关，占领西安，拔除了西北各地的官军据点，于1644年旧历正月初一正式建国大顺，改元永昌。
建国以后，李自成不失时机地率领大顺军渡河东征，发起了推翻明王朝的全面攻势。
三月十九日大顺军攻克北京，崇祯皇帝朱由检自缢煤山，明王朝276年的统治从此宣告结束。
到这年四月间，大顺军已经占领了包括陕西、宁夏、甘肃、青海、山西、河南、河北、山东八个全省在内的整个黄河流域，还管辖着湖北襄阳、荆州、德安、承天（大顺政权改为扬武州）四府和江苏北部以及湖南少数州县。
如果不是清军入关，大顺政权完成统一全国的大业已经指日可待了。
张献忠起义军虽然不是推翻明王朝的主力，但是它却大面积地摧毁了明王朝的地方政权，牵制了江南官军，有力地配合了大顺军的斗争。
崇祯十六年八月，张献忠率部由岳州攻入湖南，很快就占领了除湘西少数民族聚居区以外的湖南各地，并且派出部分军队攻入江西，占领了袁州、吉安等府县。
大西政权的重心由武昌移到了长沙和衡州。
这年冬天，张献忠部又取道常德、澧州、湖北彝陵再次进军四川。
1644年旧历六月至八月，大西军先后攻克重庆和成都，杀瑞王朱常浩、蜀王朱至澍，建立了比较正规的政权。
人们常常对张献忠在武昌建立政权以后一再主动地放弃已经取得的地盘感到迷惑不解，有的同志则用“流寇主义”
加以解释。
其实，张献忠一再率部转移主要原因是他同李自成之间的矛盾。
崇祯十六年夏，李自成的实力和威望已经大大超过张献忠，这两个巨头分别在相距不远的襄阳和武昌建立中央政权，很难避免摩擦。
张献忠既不愿意变成李自成的下属，又不愿意同大顺军火并，唯一的办法就是远走高飞，使双方脱离接触。
这年十月间，明朝的王牌军队孙传庭部已被全歼，李自成占领了西安，具有战略眼光的张献忠知道明王朝的覆灭已成定局，大顺军席卷黄河流域之后必将向南方进军，那时湖南也将成为“卧榻之旁岂能容人酣睡”
的地方。
他依据长期转战四川的经验，判定只有占领这块北有秦岭之峻、东有三峡之险的天府之国才可以维护自己的独立性。
正因如此，当1644年夏秋李自成派遣马科、黎玉田统兵由汉中南下四川时，张献忠感到李自成欺人太甚，亲自带兵把入川的大顺军赶回陕西。
这次兵戎相见是在清军已经占领北京和华北部分地区之后爆发的，其直接后果导致了两家农民军无法联合抗清。
清廷正是利用了汉族内部分裂为大顺、大西和南明弘光朝廷的态势，实行各个击破。
顺治二年五月，李自成在清军追击途中猝然遇难。
同月，清兵占领南京，弘光朝廷覆亡。
张献忠在四川的日子也很不好过，顺治三年他放弃成都准备出川抗清，移师途中在南充、西充地区停留了三四个月，看来是在东出湖广还是北上陕西问题上犹豫不定。
这年十一月下旬，他在清军偷袭下不幸牺牲。
李自成、张献忠牺牲以后，他们手创的大顺军和大西军的余部仍然联合南明坚持抗清达20年之久。
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