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然而到1345年，他又与奥斯曼苏丹奥尔汗结成紧密联姻，于次年将亲生女狄奥多拉嫁给这位苏丹。
这场战争持续了五年，使色雷斯和马其顿农村遭到彻底的**和破坏。
外国雇佣军经常参与内战，最终各自为捞取自己的扩张利益而战。
在整个危机期间，斯特凡·杜尚直到1355年去世为止，主要利用拜占庭帝国内乱之机，将塞尔维亚国家扩张为微型帝国，其范围包括马其顿大部分地区和希腊北部大片土地。
最终，坎塔库泽努斯于1347年2月初胜利进入君士坦丁堡，与安娜达成和解，根据协议，他和约翰五世将作为共治皇帝一起统治，而后者在未来十年内属于地位更低的共治皇帝。
这种关系在同年5月末得到确定，坎塔库泽努斯的女儿海伦娜（Helena）嫁给安娜的儿子、当时15岁的皇帝。
在这个关键时期，拜占庭帝国遭到彻底损毁，其农业和商业基础被严重瓦解，中央国库空虚，臣民贫困衰弱、精神萎靡。
在此背景下，我们只能推测，开始于1347年夏末的鼠疫肯定产生非常严重的影响，可能与其附近的开罗一样，人们详细记载了这次可怕的鼠疫。
而且，此后鼠疫又在14世纪60年代和15世纪20年代暴发过8次。
约翰六世（坎塔库泽努斯）与其女婿在1347—1354年间的“双人统治”
是按照他的意愿安排的，虽然意义不大，但是却致力于引入新的强国势力，以便对君士坦丁堡城北重新建立的意大利人商业殖民区（热那亚和威尼斯特区）进行有利的权力平衡。
为了得到支持，他于1351年对格里高利·帕拉马斯（GregoryPalamas）捍卫的“静默派”
运动做出让步，正是这个政治上具有不确定性的决定最终导致此后迅速蔓延的动乱。
另一方面，坎塔库泽努斯本人的支持者也感觉到他将要为自己的利益建立新王朝，因为他晋升其子马修（Mathew，1325年出生）为共治皇帝和正式继承人。
同时，约翰五世·帕列奥列格也逐渐年长，开始设法掌握全权，并试图摆脱坎塔库泽努斯的控制。
1353年以后，坎塔库泽努斯设法调和野心勃勃的女婿和儿子的关系，但是，在约翰五世对马修发动突然的军事攻击后，他最终将约翰五世放逐到特内多斯岛（Tenedos），并于1354年为马修加冕，授予他色雷斯地区的封地。
事实上，坎塔库泽努斯最终还是暴露出他的真面目，即篡夺帕列奥列格王朝的皇位，这也是他的对手一直十分担心的。
然而，帕列奥列格王朝不会被取代，因为民众和教会舆论都支持约翰五世对皇位的合法权利，坎塔库泽努斯的统治基础迅即解体。
1354年，奥尔汗的长子苏莱曼·帕夏（SuleymanPasha）率领奥斯曼土耳其人占领极为重要的要塞加利波利（Kallipolis）。
奥斯曼人因此获得了从小亚细亚进军色雷斯的重要渡海地点。
此后几个月，苏莱曼不仅拒绝归还加利波利要塞，而且开始向加利波里（Gallipoli）全岛大举殖民，建立奥斯曼人定居点，这将成为奥斯曼入侵色雷斯的桥头堡。
这一发展变化在君士坦丁堡造成巨大恐慌，约翰五世和热那亚人借此于1354年11月策划发动恢复其皇位的政变，并使他成为唯一的皇帝。
坎塔库泽努斯被废黜，成为一名修道士，晚年忙于写他的回忆录和神学论文，直到1383年去世。
约翰五世最后还要对付马修·坎塔库泽努斯，1354—1357年是帕列奥列格王朝和坎塔库泽努斯家族长期对立斗争的闭幕阶段。
马修始终得到其姐夫奥尔汗的军事支援，而苏莱曼在加利波利要塞同样得到支持。
这场争斗在1356年夏天达到**，随着马修被俘，其进攻君士坦丁堡的计划宣告破产，他宣布放弃其头衔（1357年）并随后撤退到莫利亚（1361—1383年或者1391年），内战方告结束。
这样，约翰五世在其25岁时最终确立起自己作为安德罗尼卡三世合法继承人的地位。
我们不能详细描述约翰五世对这些挫折所做的反应，显然他已明确认识到其可悲的命运。
在其作为唯一皇帝统治之初，他认为唯一现实的希望是争取西方的援助，从他于1355年请求教宗英诺森四世提供舰船和军事支援就可以看出这一点，作为回报，他答应将恢复教会统一，他还提出请教宗做其子曼努埃尔二世的监护人和保护者。
然而，英诺森四世对此无动于衷。
十年后，约翰五世又将希望寄托在其表兄萨伏伊的阿马德奥六世（AmadeoⅥofSavoy）身上，后者计划发动一次古代风格的十字军远征，扬言通过救助拜占庭帝国来收复圣地。
阿马德奥确实于1366年6月从威尼斯航海东进，并从奥斯曼人手中夺回加利波利。
1367年4月到6月初，约翰五世和阿马德奥在君士坦丁堡秘密策划各种各样可能的计策，包括召开大公会议以便恢复两大教会的统一，约翰五世还将亲自前往罗马，正式宣布皈依天主教信仰。
当阿马德奥带着拜占庭使节回到意大利，向教宗乌尔班五世提交这一提议时，遭到后者的拒绝，因为他认为这毫无用处，但他还是欢迎皇帝的来访。
可能是伤感于亚得里亚堡的陷落，约翰五世没了脾气，顺从地接受邀请，并于1369年10月17日在罗马的圣智医院宣布皈依天主教信仰。
三天后，他又在圣彼得大教堂台阶上公开举行庄严的服从仪式。
没有任何其他拜占庭皇帝曾经如此屈辱地屈服于教宗，这个既成事实（ipsofacto）也表明约翰五世对于其帝国的命运感到绝望的程度。
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