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建安十九年（214年），雒城被围近一年才被攻克，刘备乃与诸葛亮、张飞、赵云等共围CD。
时刘备派建宁督邮李恢说降马超。
马超来到CD，刘备命他率军屯城北，一时城中震怖。
刘备于是派简雍劝降了刘璋，遂领益州牧，启用蜀中诸多人才。
汉中之战
建安二十年（215年），孙权认为刘备已经占据益州，想要要回荆州，刘备回应说：“等得了凉州，就把荆州给你。”
孙权忿怒，于是派遣吕蒙袭取长沙、零陵、桂阳三郡。
刘备于是率兵五万下公安，让关羽入益阳。
同年，曹操定汉中，张鲁逃往巴西，刘备听说后一方面与孙权议和，平分荆州，另一方面派遣黄权去迎接张鲁，但张鲁已经投降曹操。
曹操留夏侯渊、张等镇守汉中，多次入侵巴西，刘备派遣张飞与张战于瓦口，张败归南郑。
建安二十三年（218年），刘备率兵进攻汉中，派遣吴兰、雷铜等夺取武都，被曹洪所杀。
刘备率军占领阳平关，与夏侯渊、张相拒。
建安二十四年（219年），刘备放弃阳平关，南渡沔水，于定军山扎营，夏侯渊率军前来争取定军山，被黄忠所杀。
而后曹操亲提大军来争汉中，刘备听说后说：“曹操虽来，无能为也，我必有汉川矣。”
曹操到汉中之后，刘备敛众拒险，黄忠、赵云又在汉水截取曹军粮草，曹军奔走逃亡的越来越多，不得已退军。
刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封、孟达等占领上庸。
同年，刘备进位汉中王。
夷陵之战
然而，占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然水淹七军，擒于禁、斩庞德、威震华夏、围曹仁于樊城，但东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，关羽被吴军擒获，遭到杀害。
章武元年（221年），刘备在曹丕篡汉建魏后，于CD称帝，国号“汉”
，年号“章武”
。
同年，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。
孙派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。
刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
章武二年（222年）春季，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军，秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习、张南等战死。
刘备退至永安。
孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。
章武三年（223年）三月，刘备托孤于诸葛亮，夏四月，刘备病逝，享年63岁，谥号为昭烈帝。
庙号烈祖，葬惠陵。
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