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他在前废帝死后，率先去向明帝称臣，簇拥着明帝到宫中接受百官朝拜，将明帝推向了皇帝之位。
后又建议诛除孝武系在世诸王，铲除了明帝潜在的威胁，在一定程度上保证了明帝刘彧的皇位稳固。
在军事上，明帝刘彧即位后，面临着“诸方逆命”
的恶劣局面。
刘休仁不惧危难，统兵南征刘子勋的寻阳政权。
他亲冒矢石，连破叛军，在军粮短缺的情况下，力稳军心不变，并收降十万叛军，督军攻破寻阳。
后又先后平定荆州、郢州、雍州、湘州、豫州等地，扫清刘子勋的残余势力，使得国内各州郡都臣服于明帝的统治之下。
如今却被这个自己一直帮助的兄弟逼害，奈何？
且说刘休仁被逼死，到了黎明宋主刘彧又下一诏，诈言刘休仁谋反，惧罪引决。
应降为始安县王。
惟刘休仁之子刘伯融，许令袭爵，刘伯融为刘休仁妃殷氏所出。
殷氏嫠居抱病，延医生祖翻诊治，祖翻面白貌秀，殷氏亦甫在中年，两下相窥，你贪我爱，竟相拥至床，实行那针灸术。
后来奸案发觉，遣还母家，亦迫令自尽。
裸体纵欲，已成常事，何必勒令自尽！
宋主刘彧且语左右道：“我与建安年龄相近，少便款狎，景和、泰始年间，原是仗他扶持，今为后计，不得不除，但事过追思，究存余痛呢！”
说至此，潸然泪下，悲不自胜，左右相率劝解，还说是情法两全，可以无恨。
彼此相欺，亡无日矣。
先是吏部尚书褚渊出为吴郡太守，宋主刘彧谋杀刘休仁，促令入见，流涕与语道：“我年甫逾壮，病日加增，恐将来必致不起，今召卿进来，特欲卿试着黄砟亍！
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看官道黄硎呛我拢吭来是当时乳母服饰。
宋主刘彧以子刘昱年幼，有志托孤，乃有此语。
褚渊婉辞慰答。
及与谋诛刘休仁事，却由褚渊谏阻，宋主刘彧怒道：“卿何太痴！
不足与计大事！”
褚渊乃恐惶从命。
既而进右仆射袁粲为尚书令，渊为尚书左仆射，同参国政。
适巴陵王刘休若，到了京口，闻得刘休仁的死耗，惊惧交并，正在进退两难的时候，接到朝廷手敕，调任江州，惟促令入都相见，定期七夕会宴。
刘休若不得已入朝，宋主刘彧尚握手殷勤，叙家人谊。
到了七夕宴期，刘休若入座，主臣欢饮，并没有什么嫌疑。
宴罢归第，时已入夜，偏有朝使随到，赍酒赐死。
刘休若无可奈何，只好一饮而尽，转眼间已是毙命。
朝廷追赠侍中司空，命子冲袭封，总算敷衍表面，瞒人耳目。
又调刘休范刺江州，刘休范在兄弟中，最为朴劣，宋主刘彧曾经对王景文说道：“休范材具庸弱，不堪出镇，只因我承大统，令他富贵，释氏谓愿生王家，便是此意。”
承情之至。
王景文唯唯而退。
其实文帝十九子，除了宋主刘彧外，此时只刘休范尚存，不过因他庸愚而寡识，刘彧觉得他没有什么威胁，因此尚得苟延残喘，但也是死多活少，命在须臾了。
文帝十九子，已见前文，故本回不再复述。
宋主刘彧又欲规复淮北，命北琅琊、兰陵太守垣崇祖出师，当时北琅琊、兰陵两郡，已经被北魏陷没了，垣崇祖侨驻守郁洲，只率领数百人袭入魏境，占据住了蒙山。
魏人闻信出击，垣崇祖恐众寡不敌，仍然引兵反还。
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