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嫪毐得到太后的宠信，因此得势，被封为长信侯，私下里自称是秦王的“假父”
。
不仅如此，嫪毐甚至与太后还生有两个儿子，意欲在秦王政死后，立自己的儿子为秦王。
公元前238年，秦王政21岁，在行冠礼的时候，嫪毐发动叛乱，秦王派兵镇压，双方在咸阳大战，嫪毐战败，被以车裂之刑处死。
这件事情影响很大，不仅参与叛乱的一批高官卫尉、内史、中大夫等被处死，相国吕不韦也受到牵连在次年被免职。
吕不韦虽被免职，但他门客众多，许多人为他向秦王政求情。
秦王政担心会有变化，便赐书责备吕不韦，并下令将吕不韦家迁到蜀地。
吕不韦十分惊恐，担心被杀，于是在公元前235年饮毒酒自杀了。
就在吕不韦被免相的同一年，秦国还发生了一件对统一事业产生重要影响的大事：韩国派到秦国帮助修筑水渠的郑国人被认定为间谍。
秦王政即位初年，韩国派水利专家郑国到秦国游说，让秦国花费大量的人力物力修建一条水渠，灌溉关中。
秦国同意了他的建议，并命他主持修渠工程。
10年后，水渠修好了，可以灌溉关中大片土地，而且还可以通航，便利交通运输，但主持工程的郑国人却被认定为韩国的间谍，罪名是消耗秦国的国力，拖住秦国进攻韩国的脚步。
秦国随即颁布逐客令，凡在秦国担任官职的外来人员都在驱逐之列，秦国似乎从此不再信任从其他各国远道而来的人才。
这条诏令的颁布，实际上表明在秦国国内还存在着本国人才与外来人才之间的矛盾。
面对这样的情况，当时身为秦王客卿的李斯上了著名的《谏逐客书》。
他认为逐客令是错误的，指出秦国的逐步强大，就是在外来人才帮助下形成的，尤其是秦穆公、秦孝公、秦惠王和秦昭王四位国君在位期间更是任用了大量的外来人才。
这些优秀的人才不用于秦国，势必会被其他国家所用，这肯定会妨碍秦国的统一大业。
李斯的上书说服了秦王政，促使他收回了逐客令，这样，许多优秀的人才才得以留在秦国，继续为统一事业服务。
这个时候，秦王政已经消除了国内政治上的麻烦，政令畅通无阻，在他身边，还聚集了一大批人才，文的有李斯、王绾、冯劫、冯去疾、蒙毅等人，武的有王翦、王贲、杨端和、蒙骜、蒙武、蒙恬、尉缭等人，统一的画卷就将要在他的手中展开。
秦国要消灭的是山东六国，其中，韩国弱小，又是秦国近邻，因此，李斯建议先攻取韩国，以震慑其他国家。
恰在当时，韩国韩非所著的一些文章传到了秦国，秦王政看到以后十分欣赏，也希望早些攻打韩国，以获得韩非这个人才。
知道了秦王的这个意图，公元前233年，韩王赶紧派韩非出使秦国，希望秦国停止进攻。
韩非原本是韩国的贵族公子，这个人很有才能，虽然口吃，但善于著书。
韩非与李斯是同学，两人曾一起在荀子的门下学习。
《史记》记载，李斯觉得自己的才能不及韩非。
由于秦国不断进攻，韩非为韩国的存亡也十分担忧，数次上谏韩王，但不得任用。
因此，韩非撰写了10余万字的文章来表达自己的观点。
秦王政很快见到了韩非，却没能任用。
李斯就劝秦王政说，韩非是韩国的公子，倘若秦国不用他，也不能放他回去，免得被韩国所任用。
秦王政就将韩非抓进了监狱，李斯借此下药毒死韩非，秦王政后来想赦免韩非，但已经来不及了。
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