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经张掖西行，即到达位扼丝路两关（阳关、玉门关）的敦煌。
中原王朝一度在这里实行鼓励中外贸易的政策，保护胡商，禁止地方豪强对在这里进行贸易的胡商敲诈欺侮，建立胡商交市和过境贸易的各项制度，为自西域而来的合法商人提供尽可能的便利条件。
西域诸国的商人在敦煌短暂留驻，办理“过所”
（即通行证）。
敦煌也因此屯聚大量的丝绸和其他商品，一直呈现出国际口岸和丝路商业都会的特色。
（二）玉门关—高昌—焉耆—疏勒
运送丝绸的商队离开敦煌继续西行，就到达玉门关。
这个于汉武帝时设置的关卡，有北、西两门，北门外就是疏勒河。
来往于丝绸之路的商人、使者和僧侣们，通过这个关卡后就进入了丝路的绿洲诸城。
高昌位于丝绸之路的中段，是重要的交通枢纽。
东来西往的商人在这个城市的商业区聚集，展示并出卖手中的货物，同时通过交换获取其他商品。
这些商品中，有从东方贩运的丝绸，也有运自中亚和欧洲的象牙、珠宝等。
这里的胡商和汉人合伙做生意，从西州、弓月城向龟兹贩运，商队有驼、马、牛等，载有汉鞍衣裳，百匹绢价财物，可见来往高昌的商队规模是不小的。
特别值得指出的是，“胡锦”
在高昌市场上大量出现，如波斯锦、丘慈（龟兹）锦、疏勒锦等。
这些胡锦的产地，有的在波斯、粟特地区和西域各地。
有一些胡锦是中原按照胡商的要求生产的外贸商品，这类胡锦工艺高超，深受西域和中亚、西亚、欧洲各国的欢迎，一度成为丝路贸易中的紧俏货。
位于高昌城以西的焉耆，地扼天山南北要道，物产丰富，适于农耕。
良好的环境为丝绸之路的畅通提供了充分的条件，过往的商贾和使者，在这里可以得到驿马、粮食甚至肉食的供应。
经过高昌，沿丝路中道向西南行进，而后抵达的疏勒是汉唐以来西域的政治军事中心之一，其经济也比较发达。
丝绸之路开辟后，疏勒便成为通往中亚和西亚以及印度次大陆的必经之地。
来往的商旅在这里休整分发货物，商业贸易十分繁荣。
中原的商人携带锥刀、珍宝、黄金、彩缯到这里交换粮食以供军需，葱岭以西中亚地区善于经商的粟特人在疏勒建立据点，从中原贩运大批的丝绸、装饰品行销中亚各地。
这样疏勒就成为中西物资交流的国际市场，也是丝绸之路南北道交汇之处的一大都会。
（三）阳关—楼兰—且末—于阗
丝绸之路中段的南道，各色商旅出阳关，经白龙堆沙漠的南缘到达楼兰。
楼兰位于罗布泊西北孔雀河三角洲，扼丝绸之路南北两道的咽喉，对丝路贸易的繁荣做出过重大贡献。
丝绸之路的开拓，使古楼兰由军事屯垦的城市变为丝绸贸易的中继站。
商旅络绎于道，中西经济文化交流甚盛。
交易的商品有丝、毛、棉织品、漆器、铜器等，在这里还发现了中亚贵霜王朝的钱币。
由楼兰向西南到且末，由且末往西，经过精绝即到达于阗。
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